İspanyolların ve Portekizlilerin Müslüman toprakları üzerinde hakimiyet kurma hayalleri İber  Yarımadası'ndaki Müslümanlara ait olan topraklarla sinirli kalmamış, aç gözlerini daha sonra da Afrika'nın kuzeyine dikmekten kendilerini alamamışlardır. Yavuz Sultan Selim zamanda Barbaros Hızır Hayreddin Paşa'nın Cezayir’i İspanyol tahakkümünden kurtarması, daha sonraki yıllarda da Osmanlıların hem günümüzdeki Libya ve Tunus’u fethi, hem de Kıbrıs'ı Venediklilerin elinden alması ile Kuzey Afrika Müslümanların huzurlu günlerinin başlangıcı olmuştu.

  Bu fetihler İspanyolları içten içe kahredip Kuzey Afrika üzerindeki planlarını engellese de, onlar başka yollarla bu toprakları ele geçirme hayallerinden vaz geçmemişlerdir. Modern çağın şafağı olarak görülen 16. yüzyıl aynı zamanda kanlı savaşların da yüzyılıdır. İspanyollar ve Portekizliler Fas’ı ele geçirerek Afrika'ya sızma girişimlerini ülkeyi karıştırarak elde etmeyi amaçlamışlardır. Endülüs'ün düşüşünden sonra bu iki devlet Fas şehirlerini de vurmaya başlamışlar, akabinde de Septe, Tanca ve Mellila gibi sahil şehirlerini uzun kuşatmalar sonunda almaya muvaffak olmuşlardı. Bir yandan yerel Hristiyanları kışkırtarak kendi taraflarına çekmeye çalışıyorlar, bir yandan da valiler ve hanedan mensupları arasına nifak sokarak aralarını açmaya ve ülkeyi istikrarsızlaştırmaya çalışıyorlardı.

 Esasen Fas halkı çok uzun yıllardır Hz. Peygamber (sav)’in soyundan gelen şeriflerin yönetimi altında bulunmaktaydı. Bu şerifler genellikle halkı birleştirme konusunda bir çimento vazifesi görmekte, bu da çoğu 15. yüzyılda gerçeklesen İspanyol ve Portekiz işgallerine karşı daha güçlü bir mukavemet göstermelerini sağlamaktaydı. Zaman zaman sahte şerifler ve sözde mehdiler ortalığı karıştırmış olsalar da genel olarak Fas coğrafyası siyasi olarak bir bütünlük arz etmekteydi.

 Barbaros Hızır Hayreddin Paşa'nın gayretleri sonucu Tunus'ta bulunan ve İspanyollarla sıkı bir dirsek teması yasayan Hafsi hanedanına 1534 senesinde yapılan bir sefer ile son verilmiş ve bu mıntıka güvence altına alınmıştı. Bu bölge tam anlamı ile kontrol altına alındı derken hem Alman imparatoru ve hem de İspanya kralı olan Şarlken'in ani bir saldırısı ile 1535 tarihinde Tunus elden çıktı.  Şarlken burada kendine itaat eden bir sultan eli ile Hafsi hanedanını tekrardan tesis etti. Tunus'taki sultanlar İspanyol tahakkümü altında kukla bir yönetim sergilemeye başladılar. İspanyollar Tunus ve havalisinde istedikleri gibi at koşturmaya halka da istedikleri zulmü yapmaya kendilerini muktedir görmekteydiler. Halk bu durumdan bezmiş olsa da bu bölgede bulunan bazı kabile reisleri İspanyol altınlarının sıcak yüzü sayesinde itaatlerini devam ettirmekteyken, bazıları da Cezayir'de bulunan Osmanlı kuvvetleri ile bu durumdan kurtulmanın yollarını aramaktaydılar.

İspanyollar gerek haçlı donanmasının büyük bir kısmını kontrol etmekte, gerekse de haçlı korsanlarına en büyük desteği vermekteydiler. Tunus açıklarında bulunan Cerbe Adası Akdeniz'deki en büyük korsan barınağı haline gelmişti. Osmanlıların 1538’de Preveze’de perişan ettiği Haçlı donanması bir yandan yaralarını sarmakta ve güçlenmekte bir yandan da Malta ve  Cerbe’de yuvalanarak Trablusgarb üzerine yapacakları sefer için adam devşirmeye çalışmaktaydılar. İspanyollar’ın Trablusgarb üzerindeki hain emelleri Osmanlı istihbaratının dikkatinden kaçmamakta ve belirli aralıklarla gönderilen jurnaller sayesinde sarayın bilgisinin olması sağlanmaktaydı. Mart 1560’ta Cerbe’ye ulaşan ve asker çıkarmaya başlayan Haçlılar buradaki kaleyi tahkim etmeye ve Trablusgab üzerine gerçekleştirecekleri saldırı için hazırlıklarını yapmaya başladılar.

 Divanda geçen hararetli tartışmaların akabinde Kanuni Sultan Süleyman donanmaya sefer emrini verdi. Kaptanıderya Piyale Paşa komutasındaki 87 parçalık donanma İstanbul'dan yola çıktı. Yol üzerinde gerekli tahkimatlar yapıldı ve diğer gemilerin de katılımıyla mayıs başında Malta önlerine gelindi. Piyale Paşa’nın emri ile bu korsan yuvası adaya bir saldırı düzenlendi. Pek çok esir ve ganimet alındı. Bir hafta sonra donanma Cerbe önlerine ulaştı ve 14 Mayıs günü Osmanlı donanması yarımay seklinde savaş pozisyonuna geçti. Savaş top atışları ile başladı. Osmanlı donanması her kanattan yapılan seri ve isabetli top atışları ile Haçlı gemilerini hallaç pamuğu gibi atmaya başladı. Haçlı gemileri delik deşik olurken, Akdeniz'in serin suları ise binlerce Haçlıya mezar görevi görmeye başlıyordu. Savaşın üçüncü günü savaşa dahil olan Trablusgarb Beylerbeyi Turgut Reis’in de yardımları ile düşman donanması darmadağın edildi. Deniz harbi esnasında yaklaşık 18 bin düşman askeri etkisiz hale getirildi. Kalalar ise Cerbe kalesine sığındılar. Üç ay kadar suren kuşatma sonrasında İspanyollar teslim oldular ve tarihlerine bir hezimet daha yazdırdılar.

 Bu yenilginin ardından rahat durmayan İspanyollar, Portekizliler ve Venedikliler sürekli tacizlerine devam etmekteydiler. Gerek donanmalarını güçlendirmekte, gerekse de ara ara saldırılarına devam ederek küçük çaplı çatışmalara sebep olmaktaydılar. Oluşturdukları ittifaklar ile de Osmanlı'ya vurmak için fırsat kolluyorlardı. Kolladıkları bu fırsat ise yaklaşık 10 yıl sonra kapılarını çalmış ve Osmanlı’nın karşısına tüm güçleri ile bir ittifak halinde çıkmaya cesaret edebilmişlerdi. 7 Ekim 1571 tarihinde cereyan eden ve Osmanlı’nın aldığı en büyük deniz savaşı hezimeti olan hemen hemen bütün donanmasını kaybettiği İnebahtı Deniz Savaşı tarihimize 147 kadırganın kaybedildiği ve 20 binden ziyade şehit verilen bir savaş olarak geçti. Tarihçiler bu yenilgiyi donanmaya komuta eden Müezzinzade Ali Paşa ve Pertev Mehmed Paşa’nın kara ordusu kumandanı olmaları ve deniz harplerinde tecrübelerinin yetersiz olmasına bağlarlar.

İnebahtı'nın akabinde kendilerini Akdeniz’de durduracak bir güç kalmadığına inanan İspanyollar Tunus üzerinden bütün kuzey Afrika'yı işgal etme planlarını yeniden devreye sokmuşlardı. İlk iş olarak Tunus Hafsi Sultani olan Hamid’i çocukları ile beraber kendi idareleri altında bulunan Napoli’ye sürmüşler yerine de kendilerine haraç ödemeyi kabul eden kardeşi Muhammed’i göstermelik sultan ilan etmişlerdi. Kendi fiili işgalleri altındaki Tunus'ta hem var olan kaleleri müstahkem hale getirmişler hem de yeni kaleler inşa ederek olası bir saldırıya karşı koymayı hedeflemişlerdi. Özellikle de kendi kontrolleri altında bulunan Napoli’den sürekli asker getirmek sureti ile Tunus’un hiçbir zaman İspanyol idaresinden çıkmamasını sağlamayı gaye edinmişlerdi. Hatta ve hatta Napoli’den getirilen daimi asker sayısının 8000 civarında olduğuna dair çeşitli kaynaklar vardır.

Sultan III. Murad, babası Sultan II. Selim zamanında verilen donanmanın tekrardan oluşturulması emrine harfiyen riayet ederek çok kısa bir surede mükemmel bir donanma oluşturulması işini sıkı sıkıya takip etti. İnebahtı Deniz Harbi’nde emrindeki 87 gemiyi sağ salim kurtaran ve İstanbul'a geri donen Uluç Ali Reis Kılıç namı ile paşalığa terfi ettirildi ve kaptanıderya görevi uhdesine verildi. Yemen fatihi Koca Sinan Paşa da Tunus’a yapılacak bu sefer için serdar tayin edildi.

 Kılıç Ali Paşa komutasındaki 300 parçalık donanma ve içinde bulunan 40 bin kişilik ordu ile beraber İstanbul'dan ayrılır. 11 Temmuz 1574 tarihinde Tunus sahillerine çıkan ordu çok seri bir harekât neticesinde 13 Eylül'e kadar Tunus’un zaptını tamamlar. Bu harpler sırasında 10 bin düşman askeri öldürülür ve 14 bini de esir alınır. Bu İspanyol tarihindeki en büyük yenilgilerden biridir. Arap tarihçi El Vefrani Saadi Hanedanının tarihini anlattığı bir eserinde Osmanlılar’ın bu harekâtını anlattığı kısmında donanma mevcudunu 450 ve orduyu da 100 bin asker olarak vermekteyse de, eserinde verdiği bu sayılardan kastının mevcut ordunun bu büyüklükteki bir ordu kadar iş yapmış olması yüzündendir. Tunus’un zaptından sonra Ramazan Paşa beylerbeyi tayin edildi. Tunus seferinin akabinde İspanyollar hem manen hem de maddi olarak zora düştüklerinden Osmanlılar ile bir süreliğine uğraşmama yoluna gitmişlerdir.